La ayahuasca tiene un origen milenario entre las culturas de la Amazonia de Colombia, Perú, Bolivia, Ecuador y Brasil, siendo el grupo étnico de los Shipibo Conibo del Perú uno de los más importantes representantes de su uso y práctica en sus ceremonias y ritos de curación desde tiempos muy antiguos.

Del mismo modo como resaltan las comunidades Inga y Kamsá en la amazonía colombiana por su importante uso del Yagé para la práctica etnomedicinal. Los chamanes o médicos shipibos (Junes, Onayas, Murayas y Mutsarawas por su rango) herederos del conocimiento ancestral de las diferentes mezclas, preparaciones y usos del ayahuasca, utilizan estas adiciones para diferentes motivos, determinando las plantas que agregan según el efecto u objetivo buscado, ritual, ceremonial o curativo.

En quechua ayahuasca significa 'soga de muerto' por su etimología aya 'muerto, difunto, espíritu' y waska 'soga, cuerda', ya que en la cosmovisión de los pueblos nativos el ayahuasca es la soga que permite que el espíritu salga del cuerpo sin que este muera.

En la Argentina, la ayahuasca se hizo conocida gracias a un informe que realizó Rolando Graña para América. El periodista decidió probar en carne propia los efectos del este alucinógeno y mostar sus efectos ante las cámaras de televisión.